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Abril 2014
Innovaciones en el tratamiento del cáncer

En la actualidad se está investigando diversas estrategias para el desarrollo de nuevas terapias, utilizando los últimos conocimientos científicos.

Debido a que el cáncer es una enfermedad que produce una alta mortalidad y los tumores son frecuentemente resistentes a los tratamientos disponibles, en la actualidad se está investigando diversas estrategias para el desarrollo de nuevas terapias, utilizando los últimos conocimientos científicos. En su mayoría, estas nuevas estrategias terapéuticas aún no tienen aplicación en la práctica clínica diaria. Sin embargo, con el rápido avance de la ciencia se espera que tengan resultados importantes en el tratamiento del cáncer en un corto o mediano plazo.

Virus Oncolíticos
Los virus son partículas microscópicas que infectan prácticamente a todos los seres vivos. Aunque propiamente tal, no son considerados seres vivos, debido a que no pueden multiplicarse por si sólos, y requieren de la maquinaria de las células infectadas para reproducirse, proceso denominado replicación.

Los virus oncolíticos son una forma de terapia orientada al tratamiento de tumores. Consiste en virus modificados genéticamente, lo que les permite infectar las células de los tejidos, pero sólo replicarse en células tumorales. Cuando los virus se replican, se acumulan en gran cantidad dentro de la célula infectada, y se liberan de manera masiva desde la célula tumoral, provocando su ruptura y muerte. Por lo tanto, los virus oncolíticos sólo destruyen células tumorales. Además, en algunos casos, las células infectadas pueden presentar antígenos virales en su superficie, siendo reconocidas como células extrañas y eliminadas por el sistema inmune del paciente.

A pesar de los excelentes resultados en modelos pre-clínicos (experimentos en laboratorio usando cultivos celulares o ratones), los ensayos clínicos en pacientes no han presentado los resultados esperados, por lo que aun existe un largo camino que recorrer para lograr su implementación como terapia oncológica.

Actualmente existe sólo un virus aprobado para uso en seres humanos, en el tratamiento de tumores de cabeza y cuello en China, llamado H101. Sin embargo, sus resultados clínicos aún no muestran una clara eficacia de esta terapia.

Bacterias en el tratamiento del cáncer
Las bacterias presentan características únicas muy útiles para ser utilizadas como terapia antitumoral. La fácil manipulación de su material genético permite realizar modificaciones para que las bacterias puedan producir toxinas que destruyan una células tumoral, producir factores que aumentan la actividad del sistema inmune del paciente contra el tumor, así como también pueden actuar como transporte de otras moléculas antitumorales, como los ácidos ribonucleicos de interferencia (siARN) o los virus oncolíticos ya descritos.

Otra característica favorable de las bacterias es la alta movilidad de éstas, que permiten un fácil paso desde el torrente sanguíneo a los tejidos, logrando una mayor penetración dentro de un tumor. Esta alta movilidad esta dada muchas veces por la presencia de flagelos, una especie de “cola” que les da impulso. También se ha descrito que las bacterias se guían por factores inflamatorios producidos por los tumores para llegar a ellos.

Múltiples publicaciones han mostrado la efectividad de las bacterias en erradicar tumores en ratones. Sin embargo, muy pocas pruebas se han realizado en pacientes. A la fecha se han realizado estudios clínicos Fase I utilizando bacterias de los géneros Salmonella y Clostridium, en tumores de cabeza y cuello, melanoma y cáncer renal metastásico, para demostrar su seguridad y aplicabilidad como terapia antitumoral.

Ácidos ribonucleicos de interferencia (siARN)
Toda la información necesaria para el desarrollo y vida de una célula se encuentra en los genes codificados en el ADN, contenido en el núcleo de las células. Cada gen es un código que permite la formación de las distintas proteínas necesarias para las células. En este proceso, el ADN que corresponde a un gen es copiado a una forma particular conocida como ARN mensajero (mARN), proceso llamado transcripción; luego, el código del  mARN es convertido a la proteína que codifica el gen en un proceso denominado traducción.

Los siARN son fragmentos pequeños sintéticos de ARN que se unen al mARN, impidiendo la traducción de éste, y, por lo tanto, interfiriendo con la expresión de un gen específico. De esta forma, se intenta bloquear la expresión de genes fundamentales para el crecimiento y supervivencia de una célula tumoral.

Esta técnica ha demostrado ser muy efectiva en ensayos in vitro, en el laboratorio; sin embargo, el factor que aun limita su uso como tratamiento en pacientes con cáncer es lograr que estas pequeñas moléculas sean inoculadas, viajen por el torrente sanguíneo, lleguen a las células tumorales e ingresen a ellas, manteniendo la integridad que les permita cumplir su función.

Los anticuerpos son proteínas del sistema inmune, que reconocen elementos extraños o ajenos, conocidos como antígenos. Como ha sido mencionado en otros capítulos, las células tumorales presentan moléculas que normalmente no se expresan en el ser humano adulto, o que aumentan excesivamente su expresión; estos marcadores “extraños” son conocidos como antígenos asociados a tumor (TAAs), y pueden ser utilizados como marcadores específicos del tumor.
Dentro de las estrategias para utilizar el sistema inmune contra el cáncer, se han diseñado anticuerpos dirigidos contra estos antígenos. Los anticuerpos, al unirse a estos TAAs, activan distintos mecanismos con el fin de que el sistema inmune elimine las células que expresan dichos marcadores.

Diversas modificaciones para aumentar la eficacia de los anticuerpos como terapia antitumoral se han enfocado en el desarrollo de anticuerpos conjugados con distintas moléculas tumoricidas; esto significa que al anticuerpo se le agrega algún tipo de componente que induzca directamente la muerte de la célula que tiene un marcador reconocido por el anticuerpo. Por ejemplo, se han desarrollado anticuerpos conjugados con moléculas radioactivas, toxinas y drogas quimioterapéuticas.

 

Radioinmunoterapia (RAIT)
La radiación es muy efectiva en producir la muerte de células tumorales, pero uno de sus principales problemas es el daño que pueden producir a los tejidos sanos que están alrededor o cerca del tumor. La RAIT consiste en un anticuerpo dirigido contra un antígeno específico de un tumor, el cual tiene unido una partícula radioactiva, de manera tal que la radiación liberada afecte principalmente a las células tumorales. El efecto tumoricida está dado por una baja pero continua dosis de radiación.

Actualmente, existen dos anticuerpos conjugados con radioisótopos aprobados para uso en tumores: 131I-Tositumomab y 90Y-ibritumomab tiuxetan, utilizados en el tratamiento del Linfoma no Hodgkin, han mostrado respuestas clínicas hasta en un 70% de los pacientes portadores de Linfoma no Hodgkin refractario a terapias convencionales. Múltiples estudios se están realizando para utilizar anticuerpos similares en otros tumores con escasa respuesta a los tratamientos, como por ejemplo el cáncer de páncreas.
Anticuerpos conjugados con drogas
Para utilizar drogas que serían muy tóxicas de administrar de manera sistémica (como usualmente se aplican las drogas quimioterapéuticas) o para entregar dosis mayores sin aumentar los efectos indeseados sobre tejidos sanos, se han desarrollado anticuerpos que llevan unidas drogas o pro-drogas; estas últimas se activan exclusivamente al momento de tomar contacto con la célula tumoral. De esta forma, el anticuerpo se une a un marcador específico (antígeno) de la célula tumoral, dirigiendo y concentrando estas drogas en los tejidos tumorales y no en tejidos normales. Existen anticuerpos conjugados con drogas para ser utilizados en algunos tipos de leucemias y linfomas, aunque su beneficio clínico aun no ha sido comprobado.

 

Anticuerpos conjugados con toxinas
También se ha intentado desarrollar anticuerpos que llevan toxinas derivadas de bacterias y plantas que inducen la muerte celular,. En este caso, el anticuerpo debe favorecer el ingreso de la toxina a la célula blanco para ejercer su efecto. Existe un anticuerpo conjugado con la toxina diftérica, que ha mostrado respuestas clínicas prometedoras en el tratamiento de diversos linfomas, y se encuentra aprobada en Estados Unidos para su uso en pacientes con ese cáncer.

 

Células madres (Stem Cells)
Las células madres son células con características muy particulares: tienen una alta capacidad de multiplicarse (auto-renovarse) y de dar origen a células especializadas, proceso llamado diferenciación. Dependiendo del tipo de célula madre, puede diferenciarse en distintos tipos celulares, siendo las células madres embrionarias (primeros días de la fecundación del óvulo) capaces de originar todos los tipos celulares que componen a un ser humano.
La capacidad de auto-renovación de las células madres ha sido utilizada ampliamente en el tratamiento de leucemias y linfomas. Células madres hematopoyéticas, esto quiere decir que son capaces de diferenciarse en los diferentes tipos celulares que forman parte de la sangre, han sido utilizadas en conjunto con quimioterapias de altas dosis; así, usando regímenes potentes de quimioterapia se aumenta la probabilidad de erradicar el tumor, y el riesgo de destruir todas las células sanguíneas es disminuido usando estas células madres hematopoyéticas, que regeneran las células sanguíneas normales. Por otra parte, se ha descrito que las células madres tienen una especial atracción por tejidos enfermos: tienen una alta capacidad de migrar hacia tumores, por lo cual se ha intentado utilizarlas como vehículo para transportar virus oncolíticos o producir sustancias tumoricidas. Esta cualidad ha sido investigada con mucho interés en tumores cerebrales, debido a que son tumores de muy difícil tratamiento y mal pronóstico, y a que se han descubierto células madres neurales, capaces de moverse dentro del cerebro hacia tumores.
En conclusión, estas estrategias terapéuticas aún son técnicas en investigación, pero los resultados a la fecha hacen que sean terapias prometedoras en el futuro.

 

TAPCells® una innovacción de científicos chilenos
En la actualidad, el uso de la inmunoterapia como tecnología es cada vez más relevante en el desarrollo de nuevos tratamientos en biomedicina. Especialmente luego del Premio Nobel de Medicina otorgado a Ralph Steinman el año 2012, por su descubrimiento de las denominadas células dendríticas (DC), cuya función es fundamental en la respuesta inmunológica.

La inmunoterapia consiste en administrar al paciente factores inmunitarios moleculares o celulares para provocar una respuesta del sistema inmune y, de esta forma, hacer que el organismo se defienda o ataque la enfermedad, como por ejemplo en el caso de las vacunas.

Melanoma
El melanoma maligno -un tipo de cáncer de la piel - es un tumor de rápida propagación, capaz de expandirse y generar metástasis en todos los órganos y lamentablemente invulnerable a la quimioterapia.

Estudios que han combinado distintos tipos de quimioterapias, incluso con sesiones de radioterapia, no han logrado impactar en la sobrevida de los pacientes que padecen esta enfermedad. Es así, como pacientes con melanoma metastático poseen una media de sobrevivencia que no supera los 10 meses, sin importar la combinación de tratamientos estándares usados.

Adicionalmente esta enfermedad es cada vez más común debido a la sobreexposición a radiación ultravioleta y a la migración de poblaciones caucásicas a zonas cálidas del planeta. En países como Australia, por ejemplo, la incidencia de melanoma alcanza a 40 personas por cada 100 mil habitantes; mientras que en Chile la incidencia en la población es más bien baja, 2 por 100 mil; pero concentrada en los habitantes de origen étnico europeo.

Inmunoterapia contra el cáncer
Debido a que el cáncer avanzado es generalmente resistente a los tratamientos convencionales, se han hecho diversos intentos por probar terapias nuevas, especialmente aquellas asociadas al sistema inmunológico: las denominadas inmunoterapias contra el cáncer.

Una de ellas consiste en la inmunización con antígenos tumorales, popularmente conocida como vacunas contra el cáncer. Estas llamadas vacunas no son preventivas, sino que terapéuticas y se utilizan solamente en pacientes que padecen la enfermedad.

Hay variadas estrategias para inmunizar contra el cáncer, dentro de las cuales está la utilización de proteínas derivadas de los tumores o ADN de tumor mezclado con adyuvantes con el fin de generar una respuesta inmune contra el tumor. También se han utilizado moléculas supresoras de la regulación, para así desencadenar respuestas espontáneas contra el cáncer, como es el caso de los anticuerpos.
Muchas de estas estrategias se encuentran en distintas fases de pruebas clínicas.

En nuestro país, un grupo de investigadores de la Universidad de Chile y del Instituto Milenio en Inmunología e Inmunoterapia, IMII, han desarrollado un tratamiento único, durante más de 10 años de investigación. Este tratamiento consiste en la obtención de células de la sangre de un paciente para obtener un tipo de glóbulo blanco denominado monocito, que es susceptible de ser cultivado en laboratorio y estimulado con factores que lo convierten en una célula dendrítica, célula central en el desencadenamiento de la respuesta inmune contra infecciones y tambien tumores. Estas  células son posteriormente re-inoculadas al paciente, para que den una respuesta específica contra su cáncer

Células dendríticas
La DC es una célula capaz de fagocitar, esto es comerse moléculas derivadas de los tumores, digerirlas y presentarlas en la superficie de su membrana celular. De esta forma las DC migran de la periferia, por ejemplo la piel, a órganos centrales del sistema inmune como son los nodulos linfáticos. Allí en los nodulos linfáticos, le muestran estas moléculas tumorales llamadas antígenos a los linfocitos T, que son un tipo de glóbulos blancos capaces de reconocer y atacar células aberrantes. Los Linfocitos T se activan contra el tumor y viajan vía sanguínea buscando células tumorales que destruir. Este proceso está altamente regulado y requiere la sincronización de muchos mecanismos que operan a nivel molecular y celular.

Inmunoterapia celular TAPCells®
El grupo de investigación de la Universidad de Chile ha logrado dilucidar varios de estos mecanismos, que se encuentran publicados en revistas científicas internacionales de primer nivel, como el Journal of Clinical Oncology, Clinical Cancer Research y British Journal of Cancer, como por ejemplo qué factores son necesarios para activar a las celulas dentríticas (DC), o qué procesos se deben seguir para obtener vacunas más eficientes. Por otra parte, se ha logrado transferir los hallazgos científicos en tratamientos que han sido probados en pacientes. De hecho, Chile es un país líder en estos tipos de tratamientos, ya que éstos se han probado en diversos ensayos clínicos que a la fecha han involucrado más de 200 pacientes, principalmente con melanoma maligno y cancer de próstata. Los resultados son muy alentadores, puesto que se estima que un 60% de los pacientes tratados con esta terapia responden positivamente desde un punto de vista inmunológico. Esto significa que ellos generan una respuesta inmune contra los antígenos tumorales.

También se ha logrado establecer que aquellos pacientes que generan esta respuesta inmune tienen una sobrevida mucho más larga de lo esperado: pacientes con melanoma en estados avanzados muestran una sobrevida de 35 meses, que es más de 3 veces lo que los tratamientos convencionales pueden ofrecer. Asimismo, en un grupo de 20 pacientes con cáncer de próstata la terapia con TAPCells es capaz de activar la respuesta inmune y la memoria inmunológica contra las células tumorales en los pacientes, disminuyendo los niveles del antígeno prostático específico (PSA).

Otro aspecto significativo está relacionado a la ausencia de efectos adversos. La inmunoterapia celular basada en células dendríticas, denominada TAPCells® por Tumor Antigen-Presenting Cells, por sus siglas en inglés, no genera daños importantes en los pacientes, por lo que constituye una alternativa segura para pacientes con melanoma avanzado. Por otra parte, pacientes en etapas más tempranas de la enfermedad, esto es sin metástasis, pueden curarse con este tratamiento o disminuir significativamente las posibilidades de recaída.

Inversión para la transferencia tecnológica
TAPCells® ha sido patentada por la Universidad de Chile y la empresa biotecnológica Oncobiomed que ya han obtenido patente en Australia, Nueva Zelandia y México y próximamente se espera la resolución final de las oficinas de protección intelectual de Chile, Estados Unidos y países europeos. 

Sin embargo, desde una perspectiva de mercado, transferencia tecnológica e impacto social a nivel gobal, todavía es necesario realizar nuevas inversiones para efectuar estudios clínicos Fase III, para obtener la aprobación de la Agencia de Drogas y Alimentos del gobierno de los Estados, FDA, por sus siglas en inglés.

 

 

Auspicios

 

Gobierno de Chile
www.gobiernodechile.cl

ICM Iniciativa Científica Milenio
www.iniciativamilenio.cl

IMII Instituto Milenio en Inmunología e Inmunoterapia
www.nmii.cl

FONDEF
www.fondef.cl

Oncobiomed Advanced Cell Technology S.A.
www.oncobiomed.cl

Patrocinio

 

Universidad de Chile
www.uchile.cl

 ICBM Instituto de Ciencias Biomédicas

www.icbm.cl

 
Sociedad Chilena de Inmunología
www.sochin.cl


Sociedad Chilena de Cancerología
http://www.cancerologia.cl/


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